近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）在多种癌症治疗中取得了突破性进展。然而，PD-L1耐药却成为临床中越来越突出的难题。其核心问题在于肿瘤微环境中 T 细胞的启动效率低下、募集能力不足以及活化后功能衰竭。T 细胞启动依赖树突状细胞（DCs）的成熟，而 cGAS-STING 信号通路的激活对 DCs 成熟至关重要；T 细胞募集则主要由趋化因子受体 CXCR3 介导的迁移过程调控，传统治疗手段如放化疗常伴随免疫细胞损伤，进一步削弱免疫治疗效果。此外，PD-L1 耐药肿瘤中多瘤病毒受体（PVR）等替代免疫检查点的上调，会通过与 T 细胞和自然杀伤细胞表面的 TIGIT 结合抑制免疫应答，加剧 T 细胞耗竭。因此，开发一种能同时解决 T 细胞启动、募集和活化问题的创新策略，成为突破 PD-L1 耐药肿瘤治疗瓶颈的关键需求。
基于此，本研究成功构建了一种 pH 响应型电荷反转纳米平台（DPM@iCARM1@siPVR），可协同递送 CARM1 抑制剂（iCARM1）和 PVR 小干扰 RNA（siPVR），为 PD-L1 耐药肿瘤提供了多层面激活 T 细胞应答的创新解决方案。该纳米激动剂进入肿瘤微环境后，pH 触发的电荷反转促进细胞摄取，释放的 iCARM1 通过表观遗传激活肿瘤细胞中 cGAS-STING 信号通路，推动 DCs 成熟以增强 T 细胞启动，同时在 T 细胞中上调 CXCR3 表达促进其募集；siPVR 则通过沉默 PVR 基因破坏 PVR-TIGIT 相互作用，实现 T 细胞活化。在 4T1 和 CT26 两种 PD-L1 耐药肿瘤模型中，该纳米制剂显著抑制肿瘤生长、转移和术后复发，延长荷瘤小鼠生存期，还能诱导长期免疫记忆以抵御肿瘤再挑战，且与抗 PD-L1 疗法联合使用可产生协同增效作用。该策略通过精准调控 T 细胞应答的关键环节，有效重塑肿瘤免疫抑制微环境，为 PD-L1 耐药肿瘤的治疗提供了具有临床转化潜力的新方向。
文章中，为评估表观遗传纳米激动剂（DPM@iCARM1@siPVR）的体内抗肿瘤效果，采用了广州博鹭腾生物科技有限公司的 AniView 多模式动物活体成像系统进行观察。图1实验结果显示，与生理盐水组（Ctrl）、游离 iCARM1组和DPM@iCARM1组相比，DPM@iCARM1@siPVR组的肿瘤生物发光信号最弱，且在整个监测周期内增长缓慢，直观证实了该 pH 响应型电荷反转纳米平台通过共递送iCARM1和siPVR，能更高效地抑制 PD-L1 耐药肿瘤的生长。图2实验结果显示，Ctrl组、空载体组（DPM） 组、游离 iCARM1 组以及DPM@iCARM1 组均有一定的术后复发转移率，而 DPM@iCARM1@siPVR 组 8 只小鼠均无复发转移，证实该纳米激动剂能高效抑制 PD-L1 耐药肿瘤术后复发与转移。图3实验结果显示，Ctrl组所有小鼠（100%）都出现了快速的肿瘤生长，而DPM@iCARM1@siPVR 组约半数小鼠未形成可检测的肿瘤，其余形成肿瘤的小鼠也表现出生物发光信号显著减弱，体积远小于对照组，直观体现长期免疫保护作用。