原发性肝癌是全球癌症相关死亡的第四大原因，其中肝细胞癌（HCC）是主要类型。氨基甲酰磷酸合酶1（CPS1）是肝脏中尿素循环第一步的限速酶，是正常肝细胞中含量最丰富的线粒体基质蛋白。在过去的几年中，少数研究发现CPS1参与了肿瘤的形成和发展，然而，CPS1在HCC代谢重组中的确切作用和机制尚不清楚，值得进一步研究。
在这篇文章中，研究团队首先证明了CPS1缺失促进HCC转移。癌细胞迁移实验显示CPS1表达敲低后癌细胞迁移和侵袭能力显著增加，CPS1表达上调后细胞迁移和侵袭减少。活体成像结果显示CPS1敲低的HCC原位移植肿瘤模型中肿瘤细胞数量减少。H＆E染色结果也说明shCPS1组肝内结节和肺转移结节均显著增加。
为了研究该现象的机制，研究团队发现当CPS1表达下调时，溶质载体家族1成员3（SLC1A3）的表达随后降低。SLC1A3在HCC细胞的mRNA和蛋白水平上都受到CPS1的正调节。SLC1A3是天冬氨酸（Asp）和谷氨酰胺（Gln）的主要转运蛋白，具有促进细胞增殖的功能，因此，研究团队进行了氨基酸靶向代谢组学分析。在CPS1沉默细胞中，Gln和Asp显著降低，其中只有Asp与尿素循环直接相关。基于这些结果，研究团队认为CPS1通过增加Asp在细胞内的积累来调节HCC进展，并且该过程由SLC1A3介导。
研究团队发现，与阴性对照（NC）细胞相比，RNA 的m6A修饰在shCPS1细胞中降低约20%，但在CPS1-OE细胞中增加约10%，他们推断CPS1可能通过调节m6A修饰来影响SLC1A3的表达。测序显示SLC1A3的3′UTR区有一个m6A峰，而CPS1的敲除减少了SLC1A3 的m6A修饰。基于这些结果，研究团队认为CPS1通过m6A修饰上调SLC1A3的表达。
最后，研究团队通过分子对接实验等方法证明了Asp对于磷脂酰胆碱特异性磷脂酶C（PC-PLC）具有很强的抑制作用，并阐明Asp通过抑制PC-PLC/DAG/PKC轴介导CPS1对HCC迁移和侵袭的抑制功能。CPS1的缺失导致HCC细胞中PC-PLC/DAG/PKC轴的激活，CPS1的下调会增强PC-PLC活性并促进磷脂酰胆碱（PC）向甘油二酯（DAG）转化，从而增强蛋白激酶（CPKC）的活性，并最终增强HCC细胞中的迁移和侵袭能力。
总而言之，研究团队证明了CPS1缺失使得细胞对于Asp的摄取减少，以此HCC增殖被抑制。在分子机制上，CPS1的缺失减少SLC1A3的m6A修饰，导致SLC1A3 mRNA不稳定和Asp向细胞的输入减少。另一方向Asp促进癌细胞增殖，同时也会抑制PC-PLC/DAG/PKC轴（图1）。